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    【科技前沿】馬光輝魏煒田志遠開發新材料更好的殺傷腫瘤細胞

    發布時間:2021-04-08 17:36:45 已有: 人閱讀

      利用血小板的聚集特性和高光熱容量,N + R @ PLT通過靶向有缺陷的腫瘤血管內皮細胞,在正反饋聚集級聯中累積在由N產生的局部高溫引起的急性血管損傷的部位,而起著arsenal的作用,并且隨后分泌納米級血小板(nPLT),以將活性成分轉運至深部腫瘤組織。免疫刺激劑增強了從消融性腫瘤釋放的抗原的免疫原性,從而誘導了對殘留,轉移性和復發性腫瘤的更強免疫反應。在通過低功率近紅外光輻射激活后,光熱和免疫學成分在九種模仿一系列臨床要求的小鼠模型中協同發揮了極高的治療功效。總之,這些結果顯示了在高性能和抗癌聯合療法中使用仿生PLT平臺的巨大前景。傳統抗癌策略(例如化學療法和放射療法)伴隨著功效和不良副作用的長期存在的問題,迫切要求探索和開發新的高性能方法。近來,光熱療法(PTT)由于其最小的侵襲性,時空精確度,可復制的活性,對耐藥性的忽略不計以及僅限于目標區域的光毒性的特殊優勢而受到越來越多的關注。

      考慮到較低的生物毒性和較高的組織穿透深度,近紅外光(NIR)始終用于PTT治療。可以通過光敏劑(如吲哚菁綠,金納米棒和硫化銅)通過振動松弛,表面等離振子共振或晶格結構將光能轉換為熱,并且可以在腫瘤部位有效地產生高熱殺死腫瘤細胞。為了改善光敏劑在腫瘤部位的蓄積,已開發出許多類型的納米級載體,以利用腫瘤血管異常開口和缺陷引起的隨機泄漏的增強的滲透性和保留作用。靶向配體的進一步功能化使得這些納米載體能夠進一步賦予對腫瘤細胞的活性親和力,從而提供了優化抗癌潛能的潛力。

      盡管有前途,基于納米載體的PTT仍然面臨一系列關鍵問題。例如,當前的主動靶向方法高度依賴于成功鑒定在腫瘤細胞上特異性表達的受體。不幸的是,癌癥異質性,特別是在腫瘤發展過程中和/或在不同腫瘤和患者之間這些受體的不穩定和非均質表達,大大損害了靶向效率。此外,納米載體在腫瘤內的滲透受到緊密的細胞外基質及其相關的異常高的組織間隙壓力的限制。因此,在大多數情況下,完全消融大腫瘤非常困難。因此,為了改進這些方法,至關重要的是開發新的基于PTT的藥物,這些藥物應可靠地富集并滲透到腫瘤部位,并通過累加甚至協同作用顯示出更高的治療功效。

      最近,血小板(PLT)已通過多種機制用作有效的抗癌載體,例如血管內皮粘附,手術損傷引起的聚集以及活化后分泌的納米級囊泡。PLT用于通過血管粘附實現抗體向腫瘤的靶向遞送,從而抑制了腫瘤的生長。在PTT方面,最近的研究表明,體溫過高可以誘導腫瘤細胞釋放抗原。這種反應不僅揭示了PTT潛在機制與免疫激活之間的內在聯系,而且還鼓勵將PTT與免疫療法相結合以改善抗癌治療。

      受這些基于PLT的藥物遞送以及PTT與免疫療法協同機制的研究的啟發,該研究報告了仿生PLT庫用于聯合癌癥治療的發展。在此結構中,將嵌段共聚物萘二酰亞胺-聯噻吩衍生物(NDI-BT)設計為光熱材料,然后合成光熱納米顆粒(N)并將其與免疫刺激劑R837鹽酸鹽(R)一起導入PLT中,構造工程化的PLT(N + R @ PLT)。靜脈注射后,N + R @ PLTs在血液中起循環前哨的作用,并對血管損傷具有敏感的反應。由于腫瘤組織附近的血管內皮細胞之間的連接總是被缺陷所削弱,因此一部分N + R @ PLT可以充當矛頭來引發這些血管內皮細胞的粘附,從而最初將N + R貨物轉運至血管內皮細胞。

      用NIR照射后,局部熱療會導致急性血管損傷,隨后引起聚集級聯反應,從而在腫瘤血管處形成阻塞。在這方面,有可能以更多依賴反饋的方式招募更多增強型PLT,從而使N + R貨物的進一步積累能夠就地形成。隨后,在這些激活的PLT上進一步從質膜上產生納米級前血小板(nPLT),這些前血小板將貨物轉移到深部腫瘤組織中,擴大了侵襲面積。PTT誘發腫瘤消融后,釋放的腫瘤相關抗原的免疫原性會誘導對殘留,轉移性和復發性腫瘤的免疫應答。在免疫刺激劑R的幫助下,這種作用得到了顯著改善。

      該研究系統地驗證了PLTs的上述優點以及N和R在體內的協同作用,并在9種不同的小鼠模型中證明了有效的治療作用。最值得注意的是,該研究還證明了在基于人源化小鼠和患者源性腫瘤異種移植物(PDX)的復雜模型中,使用人PLT(hPLTs)的N + R @ hPLT arsenal的功效。總之,這些結果顯示了在高性能和抗癌聯合療法中使用仿生PLT平臺的巨大前景。

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